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【实验室设计】制药企业微生物实验室的设计

文章出处:www.sdyechuang.cn 人气:发表时间:2019-12-28 16:53

1药物检查实验室通常包括物理和化学检查实验室和微生物检查实验室。理化实验室采用物理和化学方法识别生产用的原辅料、包装材料、中间体和成品,并对分析和测定等内容进行检验。结果是被检查产品是否符合法定要求和企业内部质量标准的依据。

微生物实验室通常具有以下功能:① 根据《中国药典》 [1]的要求,应进行微生物检验方法的验证、无菌检查、微生物限度检查、抗生素效价微生物检验、青霉素酶及其活性测定。② 根据《药品生产质量管理规范》的当前要求,微生物测定在制药工业的洁净室中以洁净度进行,微生物监测在无菌生产区和生产过程中需要微生物检测的其他地方的日常动态环境中进行,例如无菌过滤器的验证、环境和设备的消毒效果的验证、消毒效果的验证以及密封性能验证中的微生物挑战性测试③ 注射用细菌内毒素检查法和不溶性微粒检查法不是微生物检查法,但对检查环境要求较高,通常设置在微生物实验室。

2 微生物实验室《药品生产质量管理规范》 [2]设计的相关要求要求药品生产企业负责药品生产全过程的质量管理和检验,并配备与药品生产规模、品种和检验要求相适应的人员、场所、仪器和设备。在微生物实验室的设计过程中,有必要了解检验过程、过程特性、相关标准和规定等。并将各种药品生产企业和合理规模的检验工作量与相应的微生物检验功能室布置相结合。

在药品微生物检验中,为了保证检测结果的准确性和可靠性,应针对影响微生物检验的几个因素采取相应的措施,通常如下:① 药物本身的抑菌作用或药物中防腐剂的抑菌作用。它们将掩盖无菌药物被污染或导致微生物检验结果低于实际污染水平的事实。生长比较法通常用于在实际测试条件下,通过比较对照接种的测试细菌或阳性细菌在有和没有测试样品的情况下的生长来验证测试样品的抑菌性。② 标准菌(试验菌或阳性菌)的制备、传代、种类和生长状况应符合《中国药典》的现行要求。③ 培养基的促生长能力:培养基应具有广谱性,并有助于测试样品中所有活微生物的生长。通过接种不同的试验菌,观察其生长状态,进行培养基敏感性验证试验。④ 测试仪器,如过滤系统的过滤器、滤膜的性能和材料、洗脱液、稀释剂和培养基的无菌性以及操作程序等。通常通过阴性对照试验进行测试。⑤ 培养条件(温度、湿度、需氧或厌氧)和检测环境应符合相关要求。2.1.2 《中国药典》要求在环境洁净度10下进行无菌测试实验室 在000级以下的局部洁净度100度单向气流区域或隔离系统中,整个过程必须严格遵守无菌操作,防止微生物污染。单向空气流通面积台面表面和环境应根据现行国家标准《医药工业洁净室(区)悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》定期在洁净度进行验证。隔离系统应按照相关要求进行验证,内部环境洁净度应满足无菌检查的要求。微生物限度检查的要求实验室微生物限度检查应在环境洁净度10 在局部洁净度100级单向流动空气区域低于000级。在整个检查过程中必须严格遵守无菌操作,以防止再次污染。单向空气流通面积,台面表面和环境应根据现行国家标准《中国药典》定期在洁净度进行验证。

2.1无菌检查实验室

2.1.1用于检查药品、医疗器械、原料、辅料及药典要求的其他品种的无菌性。

2.3.2

2.2微生物限度检查实验室

2.2.1用于检查非指定灭菌制剂及其原料和辅料的微生物污染程度。检验项目包括细菌计数、霉菌计数、酵母计数和控制细菌检验。

2.3抗生素效价微生物检定室

2.3.1应用在合适的条件下,通过检测抗生素对微生物的抑制作用来计算抗生素的活性(效价),这是根据定量反应平行线的原理设计的。

《医药工业洁净室(区)悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》 [1]抗生素效力微生物检定室的环境为洁净度。没有明确的要求。国家食品药品监督管理局2000年9月发布的《中国药典》第18条规定,“抗生素微生物检定实验室分为半无菌操作室和缓冲室。半无菌手术室配有紫外线灯。实验台应保持稳定和水平。实验室应该有明亮的灯光和控制温度和湿度的设备。”通常按洁净度100 000级设计。 烧杯、漏斗、移液管、容量瓶、滴管、小钢管和其他用于抗生素效力微生物测定的容器应与其他容器分开清洗,测定板和其他培养基板也应分开清洗,以防止抗生素污染其他微生物培养物。2.4.1 使用鲎试剂试剂至检测或定量革兰氏阴性菌产生的细菌内毒素来判断试验品中细菌内毒素的限量是否符合规定。适用于兔体内不能使用热原的检测品种,如放射性药物肿瘤抑制剂等。因为这些制剂具有细胞毒性和某些生物效应。目前,人们普遍认为它特别适用于生产过程中的热原控制,因为该检测方法操作简单,实验成本低,结果可快速获得。然而,该方法对革兰氏阴性菌以外的内毒素不敏感,因此不能代替家兔热原法。

2.4.2 《药品检验所实验室质量管理规范(试行)》要求在细菌内毒素含量测定测试中使用的容器应进行处理,以去除可能的外源内毒素。测试操作过程应在清洁的环境和层流台面中进行。实验前,用肥皂洗手,用75%乙醇(叔丁醇优于乙醇)棉球消毒。但是,《中国药典》没有明确规定洁净度细菌内毒素检查室的环境要求。一般来说,细菌内毒素检查室为半无菌手术室:室内装有灭菌紫外灯,要求洁净度一般为100度 000级。为了节约能源消耗,一些制药公司也将其设置为一般环境。2.5.2 《中国药典》 [1]要求不得将颗粒引入试验操作环境,测定之前的操作应在层流净化平台下进行。玻璃仪器和其他要求的物品应无颗粒,使用前,本方法中使用的颗粒检验水(或溶剂)不得超过1.0。 微孔膜过滤。

2.5.3 由于《中国药典》要求在注射用水上进行细菌内毒素检测,所以溶液静脉注射的不溶性微粒检测可以设置在一个有细菌内毒素检测室的房间内,不需要设置专门的房间,并配备相应的层流净化台。

2.4细菌内毒素检查室

2.5不溶性微粒检查室

2.5.1用于检查可见异物检查符合要求后静脉注射液中不溶性微粒的大小和数量。

3相关问题和案例

3.1阳性接种室

(1)微生物检验不能与检测所标准菌株和菌株的各种处理分开,如培养基的敏感性试验、无菌试验和微生物限度检查方法的验证、阳性对照、抗生素效价微生物检验中菌株和菌悬液的制备、转移接种等。这些活动需要直接处理微生物菌株。在一定条件下,多种是致病菌,因此相关微生物暴露操作活动应尽可能在生物安全柜范围内进行。所有受污染的物品和培养物应在清洗前高压灭菌。

通常,只设立一个消毒室来分阶段对这两种药物进行检查。合理安排检验程序,严格操作和验证,确保无菌药品无菌检查无污染。

3.3 隔离系统《中国药典》 [1]被指定为无菌测试方法中的可用设施,可提供并保持与外部环境隔离的100度洁净度操作环境。隔离操作员的环境水平取决于他们的设计和应用。美国药典不要求将其安装在洁净区域/房间,但应控制无关人员进入他们所在的房间。欧盟GMP建议将其设为100 在000级的环境中。隔离操作技术可以最大化降低操作员和外部环境对洁净空间的影响。它不仅可用于无菌实验,还可用于其他需要洁净度高温的研究和实验。然而,验证隔离操作员的性能和操作程序尤为重要。隔离用套管/手套系统应遵循例行程序监测,包括频繁进行必要的泄漏检测测试。隔离系统的诸多优点,如洁净区域的隔离、自动化和小型化,将使其成为发展无菌区的未来。

3.4培养室用于放置培养各种微生物的细菌培养箱和真菌培养箱。大多数人将其设置为一般环境;其他人将洁净度设置为100度 000级。设计是根据制药厂相关部门的要求进行的。